基于上述結(jié)果，onartuzumab現(xiàn)已順利進(jìn)入3期臨床試驗(yàn)階段，在該階段主要研究單藥（厄洛替尼+安慰劑）和聯(lián)合用藥（onartuzumab +厄洛替尼）對(duì)MET陽性的NSCLC患者的療效。

靶向于MET的過程

來自納什維爾Sarah Cannon研究的David Spigel教授是這項(xiàng)研究的主要參與者，他解釋說MET是種在腫瘤細(xì)胞增值擴(kuò)散中扮演重要角色的跨膜型酪氨酸激酶。

研究人員提到MET表達(dá)升高常見于NSCLC患者的腫瘤（據(jù)2005年《Canr》刊發(fā)的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示約有76％的患者M(jìn)ET表達(dá)陽性）且提示預(yù)后**。Canr Res.2005；65:1479-1488

此外，MET可能與表皮生長因子受體（EGFR）的協(xié)同在腫瘤的發(fā)病過程中起重要，且MET的可導(dǎo)致存在EGFR誘導(dǎo)突變的腫瘤患者對(duì)厄洛替尼產(chǎn)生耐藥性。

因此研究者推測(cè)阻斷MET可使MET陽性的NSCLC患者獲益，從而用于**對(duì)厄洛替尼耐藥的腫瘤患者。

為實(shí)上述理論，研究人員開展了一項(xiàng)納入137名NSCLC患者的2期臨床試驗(yàn)，受試者被隨機(jī)分配到onartuzumab +厄洛替尼組或厄洛替尼+安慰劑組。從總體上看，兩組的無進(jìn)展生存期（2.2個(gè)月 vs 2.6個(gè)月）及總生存期（8.9個(gè)月 vs 7.4個(gè)月）均無顯著差異。

然而在MET陽性的NSCLC患者（n=66）中卻有顯著差異（128名患者中約52％為MET陽性）。研究結(jié)果顯示，66名MET陽性的NSCLC患者的總生存期是陰性患者的近三倍，onartuzumab +厄洛替尼組及厄洛替尼+安慰劑組的中位生存期分別為12.6個(gè)月和3.8個(gè)月（風(fēng)險(xiǎn)比為0.37，P=0.002），厄洛替尼+onartuzumab組的無進(jìn)展生存期是厄洛替尼+安慰劑組的近兩倍（2.9個(gè)月 vs 1.5個(gè)月，HR為0.53，P=0.04）。

而62名MET陰性的患者正好與之相反，onartuzumab +厄洛替尼組的預(yù)后遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如厄洛替尼+安慰劑組。

他們認(rèn)為上述研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了診斷性檢測(cè)在藥品研發(fā)中的重要性。Onartuzumab較為常見的副包括水腫、發(fā)熱、乏力、**及肺炎等。

機(jī)制不同？

Spigel及其團(tuán)隊(duì)稱上述結(jié)果與此前一項(xiàng)研究中MET表達(dá)提示預(yù)后**的結(jié)論一致，然而onartuzumab +厄洛替尼組的總生存期和無進(jìn)展生存期得到明顯改善的這一試驗(yàn)結(jié)果，提示聯(lián)合用藥可抵消MET表達(dá)致預(yù)后**的負(fù)面效應(yīng)。

有意思的是總生存期的改善程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過無進(jìn)展生存期。研究人員認(rèn)為“有效率低以及無進(jìn)展生存期和總生存期的改善程度不成比例都提示onartuzumab阻斷MET陽性患者體內(nèi)的MET信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的機(jī)制不同于其他受體型酪氨酸激酶抑制劑。”

他們認(rèn)為“MET可影響腫瘤的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，因此onartuzumab可能不是直接抑制腫瘤的生長，而是抑制腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散侵潤來發(fā)揮。”

據(jù)已發(fā)表的研究報(bào)告中稱本次試驗(yàn)還研究了關(guān)于肺癌患者對(duì)酪氨酸激酶抑制劑耐藥（如厄洛替尼和克唑替尼）的相關(guān)進(jìn)展，并探討了EGFR和MET參與的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以及聯(lián)合用藥**肺癌的理論依據(jù)。

關(guān)于MET

MET是一種由c-met原癌基因編碼的蛋白產(chǎn)物，為肝細(xì)胞生長因子受體，具有酪氨酸激酶活性，與多種癌基因產(chǎn)物和調(diào)節(jié)蛋白相關(guān)，參與細(xì)胞信息傳導(dǎo)、細(xì)胞骨架重排的調(diào)控，是細(xì)胞增殖、分化和運(yùn)動(dòng)的重要因素。目前認(rèn)為，MET與多種癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，研究表明，許多腫瘤病人在其腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移過程中均有MET過度表達(dá)和基因擴(kuò)增。