診療進步難敵胃癌危害

沈琳教授指出，胃癌作為常見的惡性腫瘤之一，嚴重威脅人群的健康。

事實上，與既往相比，胃癌診療已經(jīng)了長足的進步，但是許多診療需求依然未被滿足。超聲內(nèi)鏡（EUS）、腹腔鏡和正電子發(fā)射斷層掃描CT（PET-CT）的出現(xiàn)使診斷技術(shù)水平不斷提高，但其限性卻無法回避。手術(shù)仍是目前**胃癌的**方法，但是僅半數(shù)部病灶患者能達到R0切除的目標，而非R0切除預示患者預后較差。在化療方面，包含氟尿嘧啶、一種蒽環(huán)類和順鉑的三**案被實能達到一線**的*佳生存獲益。此外，術(shù)后輔助化療能延長5年生存期，新輔助化療還可以使進展期胃癌患者腫瘤降期，但是推陳出新的化療**仍無法使晚期胃癌患者的中位生存期超越12個月（圖1）。

由此可見，胃癌診療亟待在現(xiàn)有基礎(chǔ)上進一步突破，從而為患者帶來更多生存獲益。

HER2價值從乳腺癌到胃癌

人表皮生長因子受體2（HER2）包含胞外區(qū)、跨膜區(qū)（傳導信號）和胞內(nèi)區(qū)（具有酪氨酸激酶活性）等3個功能區(qū)，其過表達與腫瘤的發(fā)**展密切相關(guān)。醫(yī)科大學附屬醫(yī)院劉云鵬教授以*具代表性的乳腺癌為借鑒，闡述了HER2在胃癌中的價值。

HER2在乳腺癌中的價值已被認可 約20%~30%的乳腺癌存在HER2過度表達或擴增。除腫瘤大小、**結(jié)和**受體外，HER2也是乳腺癌重要的預后因素，能獨立預測腫瘤復發(fā)和生存期長短，并被現(xiàn)行指南作為危險分層和指導**的指標之一。更重要的是，對于HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，抗HER2**的療效已被眾多研究實。

HER2在胃癌中的價值逐漸明晰 與乳腺癌相同，胃癌中也存在不同程度的HER2過表達現(xiàn)象。在ToGA研究中，HER2陽性率[**組化（IHC）3+或熒光原位雜交（FISH）+]在接受篩查的胃癌患者中為22.1%，該比例在受試者中為22.7%。值得一提的是，一項納入42項研究、1.2萬余例胃癌患者的系統(tǒng)分析顯示，HER2陽性可能與預后較差以及預后較差的臨床病理學特征有關(guān)。HER2還可能是腸型胃癌的獨立預測因子。

由此可見，繼乳腺癌之后，HER2在胃癌中已成為重要的**靶點，從而開辟一種全新的診療思路。

ToGA研究**驗抗HER2**的生存獲益

韓國蔚山大學醫(yī)學院峨山醫(yī)學的尹古康（Yoon-Koo Kang）教授介紹了抗HER2**具有里程碑意義的ToGA研究。作為該研究的主要研究者之一，Kang教授對此進行了深入解讀。

ToGA研究設(shè)計和結(jié)果 ToGA研究是一項隨機、開放、多Ⅲ期臨床研究，共納入3807例進展期胃癌和胃食管結(jié)合部腺癌患者進行HER2檢測。其中584例HER2陽性患者被隨機分為單純化療組[卡培他濱或5-氟尿嘧啶+順鉑（XP/FP）]和曲妥珠單抗聯(lián)合化療組（曲妥珠單抗+XP/FP）。結(jié)果顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合化療較單純化療能顯著改善各項療效指標，總生存（OS，13.8個月對11.1個月，P=0.0046）、中位無進展生存（PFS，6.7個月對5.5個月，P=0.0002）和中位至**進展時間（TTP，7.1個月對5.6個月，P=0.0003）均顯著延長；臨床獲益率和客觀有效率也顯著提高。此外，曲妥珠單抗聯(lián)合化療還能顯著改善疼痛評分，且性與單純化療相似。更值得關(guān)注的是，IHC 2+/FISH+或IHC 3+的胃癌患者接受曲妥珠單抗**后，生存獲益顯著延長4.2個月（圖2）。

ToGA研究臨床意義 ToGA研究是項曲妥珠單抗**HER2陽性胃癌的大型Ⅲ期臨床研究，**實化療聯(lián)合靶向**可顯著延長進展期胃癌患者生存期，為胃癌從傳統(tǒng)**邁入分子靶向**時代提供了依據(jù)?；仡櫼淹瓿傻姆肿影邢?***進展期胃癌的Ⅲ期臨床研究結(jié)果，除曲妥珠單抗外，貝伐珠單抗、依維莫司和西妥昔單抗等均以失敗而告終。正是基于ToGA研究的良好結(jié)果，歐美藥品監(jiān)督管理相繼批準了曲妥珠單抗聯(lián)合化療**HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌的適應。也于2012年8月批準曲妥珠單抗**HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌的適應。

國外經(jīng)驗：HER2檢測已列為常規(guī)

來自韓國的Kang教授和來自英國**馬斯登醫(yī)院的希拉·拉奧（Sheela Rao）教授分享了國外HER2陽性胃癌檢測和**方面的經(jīng)驗。

韓國經(jīng)驗 外科醫(yī)生常規(guī)對胃癌術(shù)后患者予以HER2檢測，以便在復發(fā)或轉(zhuǎn)移時保留基線數(shù)據(jù)進行對照；腫瘤內(nèi)科醫(yī)生或胃腸科醫(yī)生則常規(guī)對起始診斷為部進展或無法切除的晚期胃癌患者予以HER2檢測。Kang教授建議取10塊活檢（尤其是胃鏡活檢）標本進行HER2檢測，并強調(diào)了重復檢測的重要性，因為臨床上確實存在一些病例在初次檢查和重復檢查時出現(xiàn)不同結(jié)果的情況發(fā)生。

英國經(jīng)驗 對胃癌患者進行常規(guī)HER2檢測受到英國病理學家推崇，HER2檢測也有嚴格標準可循。例如，實驗室每年至少原位雜交（ISH）檢測200個樣本，由病理學家、臨床或生物工程學家、遺傳技術(shù)人員出具的報告應登記備案；有實驗室人員應接受培訓（包括培訓課程和完成100例檢測報告），有實驗室應進行質(zhì)量保，并接受審核，尤其是內(nèi)部審核。檢測時應篩查全部，評估來自3個區(qū)域的20~60個細胞，HER2/P17比值在1.80~1.99之間的臨界樣本應報告為邊界非擴增、HER2陰性；比值為2.00~2.20之間的樣本應報告為HER2陽性。當存在單獨細胞群的清晰據(jù)時，報告為異質(zhì)性擴增?；赥oGA研究結(jié)果，英國衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究（NI）批準對有HER2陽性胃癌患者予以曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱和順鉑**，并予以曲妥珠單抗維持**。

病理學家談HER2陽性胃癌的檢測

本次會議的一大亮點在于病理工作者的參與，德國知名病理學家約瑟夫·呂埃施沃夫（Josef Rüeschoff）教授、復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院杜祥教授和盛偉琪教授、上海長海醫(yī)院朱明華教授、醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院應建明教授從病理學家的視角介紹了HER2檢測的必要性和成功關(guān)鍵因素，以及HER2陽性胃癌檢測現(xiàn)狀和改進建議。

HER2檢測是臨床需求和必然趨勢 盛教授指出，ToGA研究結(jié)果的揭曉促進胃癌**指南的相應更新，2011版綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）胃癌臨床實踐指南就**提出了HER2檢測原則，并對HER2過表達的評分標準推薦采用ToGA研究中的標準；強調(diào)若已實或懷疑轉(zhuǎn)移性**時應行HER2檢測；強調(diào)若診斷時存在轉(zhuǎn)移性**則務必確認已檢測HER2。Rüeschoff教授就HER2檢測的判讀標準，胃癌與乳腺癌HER2檢測的區(qū)別等進行了詳細講解，并強調(diào)對有類型的胃癌患者均應進行HER2檢測，對于原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶也均應盡可能進行HER2檢測，只要存在HER2過表達或擴增（不論是否部表達）均適用于靶向**。旨在提**ER2檢測水平的性培訓計劃（SPHERE）也提出，有**決定必須在已知HER2狀態(tài)后做出，患者HER2狀態(tài)應在初次診斷時確定，這一點對于復發(fā)率高的胃或胃食管結(jié)合部癌尤為重要。

規(guī)范HER2檢測，多學科合作應對當前挑戰(zhàn) 應教授介紹了HER2檢測的規(guī)范化流程，并指出IHC是胃癌HER2檢測的優(yōu)選方法。IHC更能發(fā)現(xiàn)胃癌HER2的異質(zhì)性，建議IHC 2+患者行FISH檢測HER2擴增。由于標本前處理的規(guī)范化是準確檢測結(jié)果的基石，應教授對手術(shù)室/病理科標本處理提供了具體建議，并對HER2實驗室提出了檢測全流程的質(zhì)控標準以及內(nèi)部和外部的質(zhì)控標準。杜教授提及，《中華病理學雜志》于2011年8月刊出了由我國多位病理學家共同起草的《胃癌HER2檢測指南》，率先推動了國內(nèi)胃癌HER2檢測的規(guī)范化進程。杜教授還指出，目前胃癌HER2檢測率僅10%左右，IHC 2+患者的FISH復檢率僅11%，遠低于乳腺癌，故檢測意識、檢測率和FISH復檢率仍有待提高。朱教授對胃癌HER2檢測存在的問題進行了補充，他認為胃癌是一種異質(zhì)性顯著的腫瘤，以檢測陽性率不一，加之樣本處理不規(guī)范導致陽性率更低。此外，杜教授和朱教授均強調(diào)HER2檢測要采取多學科協(xié)作（MDT）模式，這對于確保*終檢測質(zhì)量以及患者獲益具有重要意義。

汲取經(jīng)驗，推動HER2陽性胃癌規(guī)范**

上海交通大學附屬瑞金醫(yī)院張俊教授在回顧國外指南的基礎(chǔ)上，介紹了《HER2陽性晚期胃癌分子靶向**家共識》。

回顧國外指南 曲妥珠單抗聯(lián)合化療得到了臨床實踐指南的推薦，這些指南為HER2陽性胃癌的規(guī)范化**提供了借鑒。

2010版腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）指南提出，對于經(jīng)FISH和（或）IHC判定為HER2陽性的患者，應考慮使用曲妥珠單抗聯(lián)合化療。

2011 NCCN胃癌臨床實踐指南版也明確指出，對于不可手術(shù)的部晚期、復發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃/胃食管結(jié)合部腺癌患者，如考慮給予曲妥珠單抗**，則需要經(jīng)IHC或FISH進行腫瘤HER2過表達評價，并推薦ToGA研究采用的評價標準。

2012 NCCN胃癌臨床實踐指南第2版更新進一步明確了曲妥珠單抗聯(lián)合化療的給**案。

家共識應運而生 家共識由CSCO、**協(xié)會胃癌業(yè)委員會（CACA-GC）和CACA腫瘤病理業(yè)委員會共同制定，為胃癌患者的HER2檢測（圖3）和曲妥珠單抗**提供了有效指導。作為家共識的執(zhí)筆者之一，張俊教授強調(diào)，明確胃癌HER2狀態(tài)對于增加**機會和提高生存率具有重大影響，建議有患者進行常規(guī)HER2檢測，若HER2陽性（IHC 3+或ISH+），即可考慮予以曲妥珠單抗**。

眾家熱議胃癌分子靶向**時代的診療決策

講課家還與參會者進行了互動交流，并在HER2檢測和曲妥珠單抗**方面了一致的意見。

胃癌患者應常規(guī)接受HER2檢測，因為HER2與胃癌患者的預后顯著相關(guān)，明確胃癌患者的HER2狀態(tài)有利于對患者預后進行評估，以及為患者制定整體**方案。然而，HER2檢測需要臨床醫(yī)生與病理科醫(yī)生的多學科合作。

在HER2檢測方面，參會者在醫(yī)院檢測的胃癌HER2陽性率為5%~20%。來自病理領(lǐng)域的講課家指出，縮短標本送檢時間，正確應用10%中性緩沖福爾馬林進行標本固定是提**ER2陽性率的關(guān)鍵。此外，HER2表達在胃癌中呈動態(tài)變化，進行重復檢測是必要的。

在HER2晚期胃癌一線化療方面，除XP/FP方案外，多數(shù)講課家和參會者會嘗試將曲妥珠單抗與多種化療方案（除蒽環(huán)類）聯(lián)合應用，因為曲妥珠單抗的機制與化療**完全不同，且在乳腺癌**過程中顯示出較好的性。

胃癌患者一旦確認為HER2陽性，多數(shù)參會者同意在條件的情況下，早期（如在輔助和新輔助**階段）嘗試應用曲妥珠單抗**，講課家也支持早期**可能帶來早期獲益的觀點，但早期**的價值還有待更多臨床實踐驗。

總結(jié)

大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)分析顯示，HER2與胃癌預后差相關(guān)，因此對有胃癌患者應進行常規(guī)HER2檢測，這不僅可以幫助臨床醫(yī)生評估患者的預后，而且也有助于為患者制定有針對性的整體**方案。而HER2的檢測與胃癌的**均需要臨床科室與病理科的緊密協(xié)作，進行多學科討論，制定*有利于患者的**方案。

ToGA研究的成功開啟了胃癌分子靶向**時代的大門，讓曲妥珠單抗一躍成為HER2陽性晚期胃癌一線**的標準方案，并可以帶給胃癌患者個體化的針對性**。正如秦叔逵教授在主席致辭中言，“曲妥珠單抗已我國食品藥品監(jiān)督管理（SFDA）批準，正式增加了**胃癌的新適應，實為廣大患者的福音，但對于胃癌的診療和研究，我們依然任重而道遠，需要繼續(xù)，不斷努力”。